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一个B型血友病患者的故事

Dr.Yang 宜明细胞 细胞与基因治疗领域 2023-01-13

人生八苦,其中“病苦”是每个人的必修课,无法幸免,但是对于罕见病患者来说,病苦更要加一苦,“求不得”。

罕见病不罕见
WHO将罕见病定义为罹病人数占总人口0.65‰到1‰之间的疾病或病变。因此一旦被诊断为罕见病,就意味着不仅要遭受多系统多脏器的损伤,漫长的、进行性的、耗竭性的病理过程,甚至必须直面残疾或者死亡,更会陷入难以诊断、难以治疗、无药可医的“三难”困境。

然而,尽管某一种罕见病的疾病人数不多,受罕见病影响的人群却非常庞大。据美国罕见疾病组织(NORD)统计,2019年,全球已知的罕见病超过6000种, 72%是遗传病, 70%始于儿童。罕见病目前影响全球3.5% - 5.9%的人口,大约3亿人。据《中国罕见病定义研究报告2021》统计,我国罕见病患者也有约2000万。以最不罕见的血友病为例,这种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病主要分为A、B两型。根据世界血友病联合会在2021年10月发布的全球报告,全球血友病确诊人数为209614人,其中A型血友病患者165379人,B型血友病患者33076人,血友病类型不明患者11159人。

我有幸经蔻德罕见病中心引荐,认识了一名B型血友病患者,天津的夏先生,他是当地很有名的茶艺师,今天要讲的就是他的故事。

“玻璃”人

一切都始于三十几年前的小意外。

那一年,小小夏一岁,嘴唇不慎磕破,但这不起眼的小伤口出血不止,反反复复将近一个月才愈合。这个不寻常让父母对他更加用心照顾。这样有惊无险地过了五年。在六岁这一年,他摔倒了,撞了头,一跤跌进了鬼门关。第二天他就开始剧烈头疼,父母抱着他辗转多家医院无果。最后已经昏迷的小小夏幸遇天津儿童医院的一名医生,最终被诊断为B型血友病并发脑出血,经保守治疗后出院。自此,小小夏被宣判成了“玻璃人”,一家人也走上了漫漫求医之路。

什么又是血友病呢?血友病是遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,常由Ⅷ因子(A型)或Ⅸ因子(B型)基因的突变、缺失或倒置所致。该疾病的发生无地域与种族差异,以男性患者为主,女性病患极其罕见。A型血友病和B型血友病的症状相同,主要表现为疼痛,以及关节、肌肉和深部组织出血,也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血,不及时治疗可导致关节畸形和(或)假肿瘤形成,严重者可危及生命。 

表一:血友病A和血友病B的临床分型
“易碎”的人生

夏先生讲述的童年,被一个“疼”字贯穿。那是一种让人听了都感觉窒息的疼痛。他说:“我不敢哭出声音,我只好咬住棉被。” 普通人“只道是寻常”的换牙、跌倒、崴脚的小事都可能危及他的性命。但是因为条件有限,他只有出血了才能去住院输注冰冻血浆缓解症状。“父母有余钱的时候才能去医院,因为每次住院花费好几千,一年要住好几次”,他说。这笔钱对于一个90年代中国的普通家庭实在是难以承受之重。

他童年几乎就是辗转于医院的病床与家里的病床之间,一个学期也上不了几天学,直到用上凝血酶原复合物,他才免于住院。但无论是冰冻血浆,还是凝血酶原复合物,小小夏所能接受的只是按需治疗。

根据《血友病治疗中国指南》(2020年版)的描述,血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物(PCC),没有条件的,也可选用新鲜冰冻血浆等。根据治疗频次可以分为按需治疗和预防治疗(规律性替代治疗)。其中按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗,目的在于及时止血,阻止危及生命的严重出血。但按需治疗只是出血后治疗,无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。预防治疗是指定期给予的规律性替代治疗,是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。但是,由于过去医疗保险、药品供应以及个人经济条件等原因,在我国,很多像小小夏这样的血友病患者没有条件采取预防治疗方案,这导致70%左右的患者在成年后都有关节残疾。无论是按需治疗还是预防治疗,都要终生用药。

柳暗花明

幸运的是,夏先生的救命药重组凝血因子FIX进入了医保,自费的部分也因为参加了一个合作计划而豁免。 他说:“家里冰箱里有存药,一周自行注射两次,我满足了。”

事实上,血友病患者的经济负担常人难以想象。在发达国家,一个重度血友病患者的每年的治疗费用大概是13.9万美元,若仅采取保命的按需治疗,每年的费用也高于4.8万美元。其中凝血因子费用占治疗总费用的45%-93%。在我国,实施按需治疗或低剂量预防性治疗,每人每年治疗费用为5万元~10万元,如果实施预防性治疗,年医疗费用将高达20万元左右。随着我国经济的发展,医疗保障体系的逐渐完善,大部分地区将血友病纳入门诊保障,2017年,专门针对B型血友病的更为昂贵的凝血因子FⅨ也纳入了国家医保目录(仅为乙类,限于儿童血友病、成年血友病出血时使用)。

晴天霹雳

2011年四月,夏先生的安稳的生活再起波澜。一次出血后,他注射了大剂量凝血因子依然没有疗效,入院检查发现FⅨ抗体(即FⅨ抑制物)阳性。 

FⅨ抑制物”是指中和抑制凝血因子FⅨ的IgG抗体。抑制物的出现导致常规治疗无效,表现为患者出血倾向增加、FⅨ用量增加、替代治疗后凝血因子水平难以升高到预期标准、替代治疗的维持时间缩。抑制物是血友病患者应用凝血因子治疗后,因发生免疫反应所引起,是血友病最严重的并发症。

抑制物阳性患者会给予高剂量凝血因子FIX和旁路因子如重组凝血因子七(rFVIIa)治疗,以及免疫耐受诱导治疗(ITI)方案,但是前两个方案都非常昂贵。ITI通过让抑制物阳性患者长期规律性接受凝血因子产品,从而达到外周免疫耐受。然而,B型血友病抑制物阳性患者ITI成功率仅为30%,且有过敏反应及不可逆肾损伤的风险,这也是夏先生得知自己抑制物阳性后绝望的原因。

他说:“我沉默了好几天,终于哭了出来,哭的撕心裂肺,我觉得自己没路可走了。”可他是不服输的,他说:“我想活着。”

考虑到自己的经济能力,他决定听从医生的建议,通过断药来清除抑制物。在无数次出血、疼痛的折磨之后,他挺下来了。到了2012年的元旦,夏先生说:“我收到了一生中最好的新年礼物,主管医生告诉我抗体清除了!”

然而7个月卧床后,他的肌肉萎缩严重,他依旧不服输,开始自行康复。从扶轮椅、肘拐、单拐、拐杖到骑自行车,四个月之后, “我像以往一样,走路带风”,他说。

与基因疗法憾失交臂

夏先生的讲述一直都很平和,带着一种回首向来萧瑟处的释然。但是当我们聊到基因疗法的时候,他语气里带着明显的遗憾。他说:“我有好几个病友在接受基因治疗之后已经痊愈,彻底解脱了。我因为曾经的FⅨ抑制物阳性,无法接受基因治疗。”“我希望专家们把我这种的情况也考虑进去,毕竟我们也是不小的群体,也期待能被彻底治愈。”

的确,尽管随着医药领域的不断进步,在血友病的预防和治疗方面取得了很大的进步,但是这仍然是一个医疗未被满足的领域。虽然目前主流的凝血因子替代疗法可以控制血友病患者的病情,但是无法杜绝残疾的发生,更无法根治血友病,还让患者以及家庭背负终生用药的枷锁。而精准基因疗法(如当下利用病毒载体,将FVIII/FIX的功能性拷贝递送到患者体内,表达所缺失的凝血因子)可能是最终治愈血友病这类由单基因缺陷/突变的遗传性疾病的最值得期待的治疗方式。

走向最终的治愈

2022年,三个月之内,两款治疗血友病的AAV基因疗法的相继上市:8月24日,欧盟批准BioMarin的 AAV 基因疗法 Roctavian™有条件上市,用于治疗那些无凝血因子Ⅷ抑制剂史、无可检测到的AAV5抗体的严重A型血友病A型患者;11月22日, FDA批准CSL的AAV基因疗法HEMGENIX®上市,用于治疗成人B型血友病。这无疑是攻克血友病征程中令人振奋的巨大进步,我想与夏先生分享这个好消息,然而,Roctavian™的250万美金以及HEMGENIX®的350万美金天价让我不忍。

据弗若斯特沙利文统计分析,截至2018年底我国血友病患病人数已接近14万,复合增长率为0.6%,其中约15%为B型血友病。经预测,到2030年底,患者人数将以0.2%的年复合增长率扩大至14.58万人。毫无疑问,天价药是无法解决我国这一巨大的未被满足的医疗需求。

可喜的是,目前国内有不少新药企业进军血友病市场,目前已有三款治疗B型血友病的AAV基因疗法进入临床试验阶段,分别是天泽云泰的VGB-R04、信念医药的BBM- H901,以及至善唯新的ZS801。业内在提供基因疗法的同时,也在积极解决类似于夏先生的曾经FⅨ抑制物阳性的用药障碍。
其中上海天泽云泰的VGB-R04注射液是在今年4月正式获得NMPA临床试验默示许可治疗B型血友病,其合作者宜明细胞为天泽云泰提供了菌种库构建、GMP质粒开发生产、GMP AAV开发生产、方法学开发检测以及稳定性研究等CDMO全程服务。笔者有幸采访到宜明细胞的总裁兼CTO孙秀莲博士,她说:“CDMO服务商可以为新药企业节省生产设备和生产团队投入,降低新药成本。相信终有一天,我们可以依靠国内医药领域技术的不断创新与进步,并且借助CDMO企业完善的技术平台,实现更好的成本控制,解决基因药物可及性的窘境,让新药、好药惠及更多患者,少一点夏先生这样的故事。”

参考资料:

(可上下滑动查看)  

1.血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版) doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.05.002 

2.www.wfh.org 

3.血友病治疗中国指南(2020年版)doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001

4.https://www.rarediseasesinternational.org/new-scientific-paper-confirms-300-million-people-living-with-a-rare-disease-worldwide/

5.罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)(DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.02.001)

6.【行研】国内血友病用药行业浅析(https://mp.weixin.qq.com/s/eVN3fjmcXQ6aFiu6xFgBYw)

7.《血友病医疗保障和管理分析——基于深圳市的经验》(http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-YLBX201801017.htm)

8.https://hemophilianewstoday.com/news/trial-hemophilia-b-gene-therapy-bbm-h901-begins-dosing-china/

9.https://www.nmpa.gov.cn

10.https://www.biomarin.com

11.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-treat-adults-hemophilia-b

E.N.D

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